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宋孝武帝孝建二年七月癸巳(455年8月2日),封海陵王,食邑二千户。大明二年四月甲午(458年5月19日),出任使持节、都督雍、梁、南秦、北秦四州、郢州之竟陵、随二郡诸军事、宁蛮校尉、北中郎将、雍州刺史。进号左将军,增邑一千户。后进左将军,并增一千户食邑。
刘休茂虽为雍州刺史,但上任时实岁才十三,故由司马庾深之代行府事。不过,休茂为人急躁,想自己主事,长久怨恨庾深之以及典签、斋帅等官属的压制。休茂身边的亲信张伯超亦因屡犯罪过而常遭呵责,由此就劝休茂起兵杀害深之等人,恃雍州远离建康而据兵自守,甚至认为即使被朝廷镇压也能逃到北魏当个王。休茂听从,大明五年四月丙午(5月15日)夜间就带著张伯超等人率领夹毂队在城内杀害典签杨庆,接著出金城杀了庾深之及典签戴双。此后就召集军队,建牙誓师,传檄当地,让佐吏自行上车骑大将军、开府仪同三司、加黄钺官位;以张超之专掌军政,共纵容他随意操生杀之权。当时侍读博士荀诜力谏被杀,曹万期斩杀休茂失败亦被杀。休茂随后出城巡视军营,遭咨议参军沈畅之闭襄阳城门以作抵抗,休茂折返未能入城,但因得到义成太守薛继考尽力进攻,攻破沈畅之防守而得以入城,将畅之及同谋数十人杀害。但当日,参军尹玄庆又起兵讨伐休茂,成功生擒他,将他推出中门斩首,享年十七岁。
休茂死后,母亲蔡氏及王妃都自杀,同党都被诛杀。襄阳城中陷入一片混乱,众就推中兵参军刘恭之行府州事。时薛继考乘机就用兵威胁恭之,逼他上奏称诛除休茂事是自己作的,并还都。不过事实真相不久就浮现,继考被杀,恭之被捕,玄庆则获任命为射声校尉。有关部门上奏剥夺休茂一族宗籍,贬其姓留氏,孝武帝不实行,在襄阳安葬休茂。孝武帝又对庾深之、荀诜及曹万期追赠官职。
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